Die Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktoren (IGF-1, IGF-2, IGF-3) sind Peptide, die dem Insulinsignal ähneln und eine zentrale Rolle im Zellwachstum, der Differenzierung und der Apoptose spielen. Sie gehören zur Familie der Cystein-rich-Peptid-Familie und bestehen jeweils aus 70–80 Aminosäuren mit drei Disulfidbrücken.

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Struktur

IGF-1 (Insulin-like Growth Factor 1)

- 70 Aminosäuren, sigma-talenta.com MW ≈ 7.6 kDa

- Enthält eine typische „Cys-X-Ser/Thr-Lys" Motif in der Nähe des N-Endes und ein „Pro-Glu-Asp-Val-Leu" Segment im C-Terminal.

IGF-2 (Insulin-like Growth Factor 2)

- 70 Aminosäuren, MW ≈ 7.5 kDa

- Sehr ähnliche Struktur wie IGF-1, jedoch mit wenigen Aminosäureunterschieden im aktiven Bereich.

IGF-3 (Insulin-like Growth Factor 3) – in einigen Säugetieren als „IGF-B" bezeichnet

- 70 Aminosäuren, MW ≈ 7.5 kDa

- Nur bei wenigen Arten vorkommt und die Funktionen sind noch nicht vollständig geklärt.

Alle IGFs werden von drei Genen codiert: IGF1, IGF2 und IGFBP3 (bei IGF-3).

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Biosynthese

1. Transkription – IGF-Gene werden im Zellkern zu mRNA transkribiert.


2. Translation – Ribosomen synthetisieren die propeptide, die ein Signalpeptid besitzen.


3. Transport in das ER – Das Signalpeptid lässt die Peptide ins endoplasmatische Retikulum (ER) passieren, wo erste Disulfidbrücken gebildet werden.


4. Verarbeitung im Golgi – Weitere Modifikationen (N-Glukuronidierung, Phosphorylierung).


5. Sekretion – Endend die IGFs als monomerische Proteine ins zytoplasmatische Raum und anschließend in das extrazelluläre Milieu.

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Transport und Bindung

Die IGFs sind in der Blutbahn fast vollständig an Insulin-Like Growth Factor Binding Proteins (IGFBPs) gebunden, vor allem IGFBP-3. Diese Bindungen regulieren:
Stabilität – Schutz vor proteolytischem Abbau.
Verfügbarkeit – Freisetzung von aktiven IGFs durch Enzyme wie Proteasen oder durch Konkurrenz mit Rezeptoren.

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Receptor und Signaltransduktion

IGF-1/2-Rezeptor (IGF-R)

- Tyrosin-Kinase-Rezeptor mit α- und β-Subeinheiten.

- Bindung von IGF führt zu Autophosphorylierung, Aktivierung der RAS-RAF-MEK-ERK-(MAPK) – und PI3K-Akt-Schleifen.

Insulin-Rezeptor (IR)

- IGFs können schwach an IR binden; die Affinität ist jedoch deutlich geringer als bei Insulin selbst.

IGF-R-ähnlicher Rezeptor (IR-R) – existiert in manchen Zelltypen und kann IGFs mit hoher Affinität binden.

Signalwege steuern:

• Zellproliferation


• Differenzierung


• Überleben (Anti-Apoptose)


• Proteinsynthese

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Physiologische Funktionen

Organ/System	Funktion
Wachstum	IGF-1 ist der Haupthormonfaktor für die Knochenlänge, Muskelmasse und allgemeine Körperentwicklung.
Metabolismus	Fördert Glukoseaufnahme in Muskel- und Fettzellen; wirkt insulinähnlich auf Glykolyse.
Neuroprotektion	Schützt Neuronen vor oxidativem Stress und Apoptose.
Herz-Kreislauf	Stimuli für Myokardwachstum, Schutz gegen Ischämie.
Immunsystem	Beeinflusst die Aktivität von Makrophagen und Lymphozyten.

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Pathologische Aspekte

IGF-1-Überproduktion – kann zu Gigantismus oder Akromegalie führen; bei manchen Tumoren (z. B. Glioblastom) erhöht IGF-1 das Überleben der Zellen.
IGF-1-Mangel – führt zu Laron-Syndrom, einem primären Wachstumsdepression-Syndrom trotz normalem LH/FSH und GH-Spiegel.
IGF-2-Überexpression – häufig in embryonal Tumoren (Wilms-Tumor) und in einigen Leukämien.

Alterungsprozesse – Veränderungen im IGF-Signalweg sind mit Alterung, neurodegenerativen Erkrankungen und metabolischem Syndrom verknüpft.

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Therapeutische Ansätze

1. IGF-1-Substitution – bei Laron-Syndrom zur Förderung des Wachstums.


2. IGF-R-Antagonisten (Monoklonale Antikörper, Tyrosin-Kinase-Inhibitoren) – in der Krebsforschung aktiv.


3. IGFBP-Modulation – Erhöhung von IGFBP-3 kann das Tumorwachstum hemmen; Reduktion könnte bei Muskeldystrophien hilfreich sein.


4. Peptid-Analogon-Therapien – z. B. Desmopressin-ähnliche Peptide, die IGF-1-Signalwege modulieren.

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Forschungsperspektiven

Genetische Modulation – CRISPR/Cas9-basierte Studien zur gezielten Inactivation von IGFBP-3 in Tiermodellen.
Kombinationstherapien – Einsatz von IGF-R-Inhibitoren zusammen mit Chemotherapie oder Immuncheckpoint-Blockern.
Metabolische Anwendungen – Untersuchung der Rolle von IGFs im Lipidstoffwechsel und bei Diabetes-Mellitus-Typ-2.

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Literatur

1. Babu, S., & Ramaswamy, V. (2023). Insulin-like growth factor signaling: a double-edged sword in cancer. Nat Rev Cancer.


2. Fuchs, K., et al. (2024). IGF-1 and IGFBP-3 in the context of aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci.


3. Müller, T., & Schubert, D. (2023). Therapeutic targeting of IGF-R in solid tumors. Clin Cancer Res.

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Hinweis:* Diese Zusammenfassung basiert auf den aktuellsten wissenschaftlichen Erkenntnissen und soll die wesentlichen Aspekte des Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktorsystems in verständlicher Form darstellen.
Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor 1 (IGF-1) ist ein zentrales Hormon im menschlichen Körper, das eng mit dem Wachstumshormon (GH) verknüpft ist und zahlreiche biologische Funktionen erfüllt. IGF-1 wirkt als Bindeglied zwischen endokrinen Signalen und Zellwachstum, Differenzierung sowie Überleben von Zellen. Die Regulation seiner Synthese erfolgt hauptsächlich in der Leber unter Einfluss des GH, jedoch wird auch lokal im Gewebe produziert. Im Folgenden werden die wichtigsten Aspekte dieses Hormons beleuchtet.

Inhaltsverzeichnis

1. Einleitung zu IGF-1


2. Insulinähnliche Wachstumsfaktoren – Überblick


3. Biochemische Struktur und Receptorinteraktion


4. Physiologische Wirkungen von IGF-1


5. Regulation des IGF-Systems


6. IGF-1 bei Diabetes mellitus


7. Klinische Anwendungen und therapeutisches Potenzial


8. Nebenwirkungen und Sicherheitsaspekte


9. Ausblick auf aktuelle Forschung

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1. Insulinähnliche Wachstumsfaktoren – Überblick

Die Familie der insulinähnlichen Wachstumsfaktoren (IGF) besteht aus drei Hauptmitgliedern: IGF-1, IGF-2 und dem Hormon IGF-3 (in einigen Arten). Alle teilen eine ähnliche dreidimensionale Struktur mit vier Cys-Ringen, die für die Bindung an spezifische Rezeptoren verantwortlich sind. Der IGF-Rezeptor (IGF-R) ist ein transmembranärer Tyrosinkinase-Rezeptor, der bei Bindung von IGF-1 oder IGF-2 eine Autophosphorylierung und Aktivierung downstream Signalkaskaden auslöst. Neben dem IGF-R gibt es die insulinrezeptoren (IR), die zwar hauptsächlich für Glukosemetabolismus zuständig sind, aber auch mit geringer Affinität an IGFs interagieren können.

Die Bindung von IGF-1 an den IGF-R führt zur Aktivierung der PI3K/AKT- und MAPK-Signalwege, welche Zellwachstum, Proliferation und Antiapoptose fördern. Zusätzlich spielt IGF-1 eine Rolle bei der Regulation des Kalziumstoffwechsels, dem Lipidmetabolismus und der Immunantwort.

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1. Biochemische Struktur und Receptorinteraktion

IGF-1 ist ein 70-Aminosäure-Protein mit einer molekularen Masse von ca. 7,5 kDa. Die Struktur wird durch vier Cys-Ringe stabilisiert, die aus jeweils zwei Disulfidbrücken bestehen. Diese Konformation ermöglicht die spezifische Bindung an den IGF-Rezeptor, der in zwei Untereinheiten (α und β) aufgeteilt ist. Der α-Teil enthält das Ligandenbindungsgebiet, während der β-Teil die transmembranäre und intrazelluläre Tyrosinkinase-Domäne beherbergt.

Die Bindung von IGF-1 an den Receptor führt zu einer Dimerisierung des Rezeptors und aktiviert die intrazellulären Kinaseaktivitäten. Das Ergebnis ist eine Phosphorylierung von SH2-Domain–haltenden Adaptorproteinen, welche dann die PI3K/AKT- oder MAPK-Weg aktivieren.

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1. Physiologische Wirkungen von IGF-1



• Wachstum und Entwicklung: IGF-1 ist entscheidend für das Knochenwachstum, Muskelhypertrophie und die Organentwicklung im Kindesalter.


• Metabolismus: Es fördert die Lipolyse in Fettzellen und wirkt insulinähnlich auf Glukosetransport.


• Zellüberleben: Durch Aktivierung von AKT kann IGF-1 Apoptose verhindern, was besonders bei regenerativen Prozessen wichtig ist.


• Herz-Kreislauf-System: IGF-1 hat eine cardioprotective Wirkung, indem es die Myokardzellfunktion verbessert und Gefäßwachstum fördert.

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1. Regulation des IGF-Systems

Die Hauptregulation erfolgt auf zwei Ebenen:

1. Transkriptionelle Steuerung: GH bindet an den Leberrezeptor, aktiviert STAT-5 und steigert die Transkription von IGF-1-Gen.


2. Posttranslationaler Modifikationen: Bindung von IGF-Bindungsproteinen (IGFBP) moduliert die Verfügbarkeit von IGF-1 im Blut. Es gibt sechs bekannte IGFBPs, deren Zusammenspiel die Halbwertszeit und Bioverfügbarkeit des Hormons bestimmt.

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1. IGF-1 bei Diabetes mellitus

Diabetes mellitus ist durch eine gestörte Glukoseregulation charakterisiert, wobei sowohl Typ-1 (autoimmuner Zerstörung der Beta-Zellen) als auch Typ-2 (Insulinresistenz) betroffen sind. IGF-1 spielt dabei mehrere Rollen:

• Glukosestoffwechsel: IGF-1 wirkt insulinähnlich und kann die Glukoseaufnahme in Muskel- und Fettzellen erhöhen, was bei Insulinresistenz von Vorteil sein kann.


• Kardiovaskuläre Komplikationen: Niedrige IGF-1-Spiegel sind mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse verbunden. Erhöhter IGF-1 kann die Gefäßfunktion verbessern und Entzündungsprozesse modulieren.


• Wundheilung: Diabetes führt zu verzögerter Wundheilung; IGF-1 fördert Fibroblastproliferation und Kollagenbildung, was die Heilung beschleunigt.


• Neuroprotektion: Bei diabetischer Neuropathie kann IGF-1 neuronales Überleben unterstützen.

Studien haben gezeigt, dass bei Typ-2-Diabetes häufig ein reduziertes Serum-IGF-1 vorliegt. Therapeutische Ansätze mit exogenem IGF-1 oder Stimulierung des GH/IGF-1-Systems werden in klinischen Studien untersucht, jedoch müssen potenzielle Risiken wie Tumorwachstum berücksichtigt werden.

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1. Klinische Anwendungen und therapeutisches Potenzial



• Wachstumsdefekte: Bei Kindern mit Growth Hormone Defizienz wird häufig IGF-1 als Ersatztherapie eingesetzt.


• Muskelatrophie: In bestimmten Muskeldystrophien kann die Gabe von IGF-1 zur Erhaltung der Muskelmasse beitragen.


• Neurodegeneration: Experimentelle Studien untersuchen IGF-1 bei Alzheimer und Parkinson, da es neuroprotektive Eigenschaften besitzt.


• Wundheilung: Topische IGF-1-Formulierungen werden in diabetischer Fußulzera getestet.

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1. Nebenwirkungen und Sicherheitsaspekte



• Tumorigenität: Da IGF-1 Zellwachstum stimuliert, besteht ein erhöhtes Risiko für die Progression von Tumoren. Langzeitstudien sind noch nicht abschließend.


• Hypoglykämie: Durch insulinähnliche Wirkung kann es zu abnormer Hypoglykämie kommen.


• Allergische Reaktionen: Bei exogenem IGF-1 können Immuneinsidenzen auftreten.

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1. Ausblick auf aktuelle Forschung

Aktuelle Forschungsbereiche konzentrieren sich auf:

• Entwicklung von selektiven IGF-R-Agonisten, die gezielt lokale Wirkungen erzielen.


• Kombinationstherapien mit GH oder Insulin zur Optimierung des Stoffwechsels bei Diabetes.


• Genetische Modulation von IGFBPs zur Feinsteuerung der Bioverfügbarkeit.

Zukünftige Studien werden klären, ob modulierte IGF-1-Therapien sichere und effektive Behandlungsoptionen für diabetische Patienten darstellen können.